La médecine régénérative a le potentiel de guérir ou de remplacer les tissus et organes endommagés par une maladie, un traumatisme ou l'âge, ainsi que de normaliser les malformations congénitales.

Elle pourrait remplacer la transplantation hépatique, la thérapie actuellement utilisée pour traiter l'insuffisance hépatique, qui souffre d'une pénurie d'organes et entraîne souvent de graves complications.

  • Une compréhension plus claire des facteurs qui influencent la régénération du foie et une capacité plus précise à prédire le potentiel de régénération/guérison du foie, soit avant la résection/embolisation du foie, soit dans le contexte d'une hépatite sévère, sont des défis cliniques très pertinents. De plus, des modèles in vitro de tissus hépatiques normaux et pathologiques sont indispensables pour démêler, définir et confirmer les mécanismes physiopathologiques responsables des maladies du foie au niveau moléculaire et pour améliorer l'efficacité des processus de conception/validation de médicaments en utilisant des modèles cellulaires humains pertinents.
  • Chez les patients, de multiples compartiments (tissus et fluides) seront explorés avant et après chirurgie hépatique (évaluation clinique et biologique ; imagerie fonctionnelle hépatique). Les résultats des approches omiques et des stratégies d'imagerie volumétriques/innovantes, ainsi que des études épigénétiques ChIP-seq (immunoprécipitation de la chromatine) des marques d'activation et d’inhibation, seront combinés pour construire cette vue d'ensemble prédictive, avec un accent particulier sur le profil des acides biliaires.
  • En parallèle, des organoïdes issus de la bio-ingénierie seront produits :

    (i) pour modéliser les maladies du foie à l'étude,
    (ii) pour des études de toxicologie prédictive et
    (iii) à des fins thérapeutiques dans le cadre d’essais faisant l’objet d’une discussion éthique.

    Pour exploiter ces recherches cliniques et expérimentales, des modèles in silico (s'appuyant sur l'imagerie au niveau histologique et organique, l'imagerie dynamique, les modèles in vitro, les études précliniques et la modélisation mathématique des réseaux d'interaction) permettront l’élaboration d’outils prédictifs de résultats post-chirurgicaux, de réponses au traitement, de guérison de l'hépatite et des effets toxiques et secondaires de nouveaux candidats-médicaments.

Les objectifs

Construction d'un panel prédictif de biomarqueurs de la régénération hépatique dans différentes situations : hépatite sévère, hépatectomie majeure, embolisation portale, transplantation de donneur vivant.

Production d'organoïdes hépatiques, à l'aide d'hépatocytes humains primaires ou dérivés d’hiPSC et de cellules hépatiques ou de lignées cellulaires humaines.

Ces organoïdes permettront la modélisation in vitro des troubles hépatiques et le développement de modèles in vitro complexes, dont l'organe-sur-puce micro-fluidisé. Les paramètres pertinents seront utilisés pour évaluer les organoïdes, en tant que lectures potentielles de la différenciation/fonction et/ou de la prolifération des cellules/tissus. Une attention particulière concernera la formation de canalicules biliaires au sein des organoïdes hépatiques.

Développement d'essais précliniques utilisant des cellules encapsulées et des organoïdes chez la souris avec des hépatectomies prolongées, une toxicité hépatique ou une cirrhose biliaire comme modèle d'insuffisance hépatique.

Modélisation in silico des troubles hépatiques et modèles d’organoïdes.

L'étude de biomarqueurs, l'imagerie réalisée sur les patients et les organoïdes seront utilisées pour la modélisation in silico de la structure et des fonctions des tissus hépatiques dans le cadre de :

(i) la régénération après hépatectomie;
(ii) le foie fibrosé et les modèles organoïdes correspondants ;
(iii) des modèles in vitro pour la toxicité prédictive ;
(iv) des essais cliniques de thérapie cellulaire.

Des modèles informatiques évalueront la cohérence des données recueillies et faciliteront leur interprétation à tous les niveaux. L'analyse bioinformatique révélera les gènes acquérant une signature épigénétique spécifique.

Essais cliniques extracorporels de phase I sur le foie.

Un système extracorporel bio-artificiel hébergeant des organoïdes hépatiques encapsulés, actuellement en essais précliniques, entrera en essai clinique de phase I au CHB.

A versatile microfluidic tool for the 3D culture of HepaRG cells seeded at various stages of differentiation.
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Advanced Techniques and Awaited Clinical Applications for Human Pluripotent Stem Cell Differentiation into Hepatocytes.
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Les organoïdes hépatiques - Quels sont les enjeux ? [Hepatic organoids: What are the challenges?].
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In vitro recovery of FIX clotting activity as a marker of highly functional hepatocytes in a hemophilia B iPSC model.
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