Hépatinov - Hepatinov - Défis cliniques prioritaires

En raison de sa forte association avec morbidité et mort prématurée, la fibrose est devenue le principal objet des soins secondaires. En particulier pour les patients atteints de stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) qui représente environ 25 % de toutes les maladies du foie.

Dans le cas des tumeurs primitives du foie (PLT), certaines cibles moléculaires pour la médecine de précision ont été identifiées. Les traitements à base d'inhibiteurs de points de contrôle immunitaires ont montré des résultats prometteurs. Pour affiner la sélection des traitements et favoriser la combinaison d'approches thérapeutiques systémiques et loco-régionales (telles que les nouveaux types d'embolisation tumorale, les injections directes dans la tumeur et la radiothérapie innovante), de nouvelles signatures immunitaires pronostiques d'efficacité et de toxicité doivent être définies.
Dans le contexte de maladies hépatiques en phase terminale, l'infection bactérienne est l'une des causes les plus importantes de décompensation aiguë et de décès. Il est d'une importance cruciale d'acquérir une meilleure connaissance de la résistance bactérienne chez les patients gravement atteints.
Malgré les efforts considérables qui ont été consacrés au développement de médicaments orphelins, de nombreuses maladies génétiques et rares du foie (GARLD) manquent encore de remèdes efficaces et deamndent de nouvelles thérapies. Étant donné que la majorité des GARLD proviennent de troubles génétiques, les progrès récents des thérapies pharmacologiques et géniques sur mesure pourraient offrir plus d'options pour les traiter.

Les objectifs

Objectif 1 Objectif 2 Objectif 3 Objectif 4 Objectif 5 Objectif 6 Objectif 7

Processus pathologiques dans le compartiment extracellulaire et l'endothélium des patients atteints de maladies du foie.
Hépatinov entend :

identifier à un stade précoce de la NALFD l'ensemble des protéines du compartiment extracellulaire hépatique sensibles aux modifications oxydatives ;

Les lésions hépatiques chroniques sont caractérisées par le dépôt de matrice extracellulaire en réponse à des lésions hépatiques persistantes. Bien que le stress oxydatif soit reconnu comme le second évènement qui mène de la stéatose à la NASH et à la fibrose, les espèces réactives de l'oxygène dans le compartiment extracellulaire ont été peu décrites et leur importance dans la progression de la maladie est totalement inexplorée. Comme toutes les protéines ne sont pas également sensibles à l'oxydation, Hépatinov identifiera les protéines oxydées à différents niveaux de stress et analysera leur capacité à induire la progression de la maladie.

identifier les effets toxiques de la NAFLD sur les cellules endothéliales in vitro et in vivo ;

La dysfonction endothéliale vasculaire semble être un événement précoce dans la NAFLD et peut être impliquée à la fois dans la progression des lésions hépatiques et dans l'athérosclérose systémique. Cette hypothèse sera étudiée en évaluant l'association entre les profils lipidiques circulants pré et postprandiaux et la dysfonction endothéliale vasculaire dans une population de patients NAFLD.

évaluer la qualité des fibres de collagène dans la fibrose hépatique au cours des différents stades des troubles hépatiques chroniques ;

Les microscopies par génération de seconde harmonique et à rayonnement synchrotron dans l'ultraviolet profond permettent l'évaluation qualitative de la fibrose en identifiant les fibrilles de collagène individuelles et en quantifiant leurs propriétés physiques. Le diagnostic et le pronostic seront établis en évaluant la qualité des fibres de collagène dans une cohorte de patients présentant différents degrés de fibrose (F0-F4) dans le cadre de différentes étiologies (NAFLD, maladie alcoolique du foie et maladie du foie après la guérison du VHC).

Identification de signatures pour l'élaboration d'une évaluation des risques de l'immunothérapie chez les patients atteints de tumeurs primitives du foie (PLT).

Le développement de médicaments pour la PLT a été caractérisé par de nombreux échecs. Une analyse complète des biomarqueurs reste à faire notamment dans le cas du cholangio carcinome (CC). Hépatinov améliorera l'efficacité et la sécurité de l'immunothérapie

en identifiant de nouvelles signatures tumorales génomiques/phénotypiques ;
en identifiant les signatures spécifiques des sérums auto-immuns et leur évolutions dynamique au cours de l'immunothérapie ;
en identifiant les signatures globales de réponse immunitaire sérique contre le microbiote intestinal et leur modification sous immunothérapie (en utilisant des techniques pronostiques basées sur l'imagerie, y compris des combinaisons de stratégies d'imagerie morphologique et fonctionnelle - immunoTEP, élastométrie tumorale et imagerie dynamique vasculaire) et
en proposant de nouvelles méthodes de manipulation du microbiome intestinal afin d'étendre la thérapie par points de contrôle immunitaires aux patients présentant une résistance primaire ou secondaire.

Pour l'intégration des données, Hépatinov s'appuiera sur l'analyse de corrélation canonique généralisée régularisée et limitée (RGCCA) qui est un cadre général pour l'analyse conjointe de plusieurs sources.

Approches locorégionales et combinées innovantes basées sur l'immunothérapie pour les tumeurs primitives du foie.

Les progrès technologiques ont amélioré la sécurité et l'efficacité de l'embolisation tumorale et de la radiothérapie dans la prise en charge des tumeurs primitives. La combinaison de ces thérapies pourrait améliorer la survie des patients atteints de CC. Bien que de nombreuses études aient démontré que la présence de cellules tumorales circulantes (CTC) est associée de manière significative au pronostic des tumeurs primitives du foie, de nouvelles approches telles que l'identification de l'antigène de surface des cellules tumorales et des cellules de type macrophage associé au cancer (CAML) sont nécessaires, notamment dans le cadre de thérapies innovantes.

Les axes de recherche sont :

l'évaluation de nouveaux agents d’embolisation intravasculaire ;

c'est-à-dire radio-embolisation avec HO-166, embolies résorbables chargées de médicaments, administration intra-tumorale d'inhibiteurs de points de contrôle par administration intra-artérielle, intra-hépatique ou percutanée directe, et injection directe dans la tumeur des virus oncolytiques JX594-Transgene.

l'évaluation des effets immunomodulateurs de la chimio et de la radio-embolisation à l'aide de ces nouveaux agents et/ou des immunothérapies combinées ;
l’étude de la radiothérapie conformationnelle 3D et de la radiothérapie modulée en intensité (IMRT) chez les patients atteints de CC ;
l’étude des facteurs influençant la récidive précoce.

Etude de l'évolution in vivo de la résistance bactérienne chez des patients atteints d'affections hépatiques terminales.

Hépatinov effectuera une analyse complète des adaptations bactériennes aux protocoles antibiotiques utilisés pour traiter les patients cirrhotiques infectés et proposera à terme des thérapies alternatives pour contourner la résistance bactérienne aux antibiotiques.

Développement de thérapies pharmacologiques sur mesure pour la cholestase génétique.

Les cholestases intrahépatiques familiales progressives de type 2 (PFIC2) et de type 3 (PFIC3) sont des types autosomiques récessifs de cholestases hépatocellulaires qui se manifestent généralement au cours de la première année de vie et nécessitent une transplantation hépatique lors de l'enfance. Le besoin de thérapies alternatives est d'une importance cruciale. Les défauts de synthèse des acides biliaires (BASD) sont également des troubles graves de la cholestase infantile et génétique qui bénéficient d'un traitement à l'acide cholique. Or, les données concernant les résultats à l'âge adulte des patients traités par acide cholique ne sont pas satisfaisantes.

Développement d'essais de thérapie génique pour les maladies génétiques du foie.

La validation dans des modèles précliniques est nécessaire avant que la thérapie génique puisse être transposée aux humains. Hépatinov se concentre sur les maladies suivantes :

les maladies de stockage du glycogène (GSD) utilisant des vecteurs de virus adéno-associés ;
la maladie de Crigler-Najjar ;
PFIC2 et PFIC3 utilisant des vecteurs de virus adéno-associés tropiques hépatiques.

Développement d'une thérapie cellulaire pour les maladies du foie.

Le laboratoire d'hépatologie pédiatrique et de thérapie cellulaire de l'UC Louvain a une longue expérience de transplantation d'hépatocytes et de cellules souches pour le traitement des maladies hépatiques innées etacquises. La découverte et les études approfondies des propriétés anti-inflammatoires et anti-fibrotiques d'une cellule progénitrice spécifique dérivée du foie ont conduit à développer leur utilisation clinique dans les maladies fibro-inflammatoires du foie.

Défis cliniques prioritaires

En raison de sa forte association avec morbidité et mort prématurée, la fibrose est devenue le principal objet des soins secondaires. En particulier pour les patients atteints de stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) qui représente environ 25 % de toutes les maladies du foie.

Processus pathologiques dans le compartiment extracellulaire et l'endothélium des patients atteints de maladies du foie. Hépatinov entend :

Identification de signatures pour l'élaboration d'une évaluation des risques de l'immunothérapie chez les patients atteints de tumeurs primitives du foie (PLT).

Approches locorégionales et combinées innovantes basées sur l'immunothérapie pour les tumeurs primitives du foie.

Etude de l'évolution in vivo de la résistance bactérienne chez des patients atteints d'affections hépatiques terminales.

Développement de thérapies pharmacologiques sur mesure pour la cholestase génétique.

Développement d'essais de thérapie génique pour les maladies génétiques du foie.

Développement d'une thérapie cellulaire pour les maladies du foie.

Publications 2024

Publications 2023

Publications 2022

Publications 2021

Publications 2020

Développer des approches thérapeutiques et diagnostiques innovantes pour les pathologies hépatiques.

Processus pathologiques dans le compartiment extracellulaire et l'endothélium des patients atteints de maladies du foie.
Hépatinov entend :

Développer des approches thérapeutiques
et diagnostiques innovantes pour les pathologies hépatiques.