En raison de sa forte association avec morbidité et mort prématurée, la fibrose est devenue le principal objet des soins secondaires. En particulier pour les patients atteints de stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) qui représente environ 25 % de toutes les maladies du foie.

  • Dans le cas des tumeurs primitives du foie (PLT), certaines cibles moléculaires pour la médecine de précision ont été identifiées. Les traitements à base d'inhibiteurs de points de contrôle immunitaires ont montré des résultats prometteurs. Pour affiner la sélection des traitements et favoriser la combinaison d'approches thérapeutiques systémiques et loco-régionales (telles que les nouveaux types d'embolisation tumorale, les injections directes dans la tumeur et la radiothérapie innovante), de nouvelles signatures immunitaires pronostiques d'efficacité et de toxicité doivent être définies.
  • Dans le contexte de maladies hépatiques en phase terminale, l'infection bactérienne est l'une des causes les plus importantes de décompensation aiguë et de décès. Il est d'une importance cruciale d'acquérir une meilleure connaissance de la résistance bactérienne chez les patients gravement atteints.
  • Malgré les efforts considérables qui ont été consacrés au développement de médicaments orphelins, de nombreuses maladies génétiques et rares du foie (GARLD) manquent encore de remèdes efficaces et deamndent de nouvelles thérapies. Étant donné que la majorité des GARLD proviennent de troubles génétiques, les progrès récents des thérapies pharmacologiques et géniques sur mesure pourraient offrir plus d'options pour les traiter.
Les objectifs

Processus pathologiques dans le compartiment extracellulaire et l'endothélium des patients atteints de maladies du foie.
Hépatinov entend :


identifier à un stade précoce de la NALFD l'ensemble des protéines du compartiment extracellulaire hépatique sensibles aux modifications oxydatives ;

Les lésions hépatiques chroniques sont caractérisées par le dépôt de matrice extracellulaire en réponse à des lésions hépatiques persistantes. Bien que le stress oxydatif soit reconnu comme le second évènement qui mène de la stéatose à la NASH et à la fibrose, les espèces réactives de l'oxygène dans le compartiment extracellulaire ont été peu décrites et leur importance dans la progression de la maladie est totalement inexplorée. Comme toutes les protéines ne sont pas également sensibles à l'oxydation, Hépatinov identifiera les protéines oxydées à différents niveaux de stress et analysera leur capacité à induire la progression de la maladie.

identifier les effets toxiques de la NAFLD sur les cellules endothéliales in vitro et in vivo ;

La dysfonction endothéliale vasculaire semble être un événement précoce dans la NAFLD et peut être impliquée à la fois dans la progression des lésions hépatiques et dans l'athérosclérose systémique. Cette hypothèse sera étudiée en évaluant l'association entre les profils lipidiques circulants pré et postprandiaux et la dysfonction endothéliale vasculaire dans une population de patients NAFLD.

évaluer la qualité des fibres de collagène dans la fibrose hépatique au cours des différents stades des troubles hépatiques chroniques ;

Les microscopies par génération de seconde harmonique et à rayonnement synchrotron dans l'ultraviolet profond permettent l'évaluation qualitative de la fibrose en identifiant les fibrilles de collagène individuelles et en quantifiant leurs propriétés physiques. Le diagnostic et le pronostic seront établis en évaluant la qualité des fibres de collagène dans une cohorte de patients présentant différents degrés de fibrose (F0-F4) dans le cadre de différentes étiologies (NAFLD, maladie alcoolique du foie et maladie du foie après la guérison du VHC).

Identification de signatures pour l'élaboration d'une évaluation des risques de l'immunothérapie chez les patients atteints de tumeurs primitives du foie (PLT).

Le développement de médicaments pour la PLT a été caractérisé par de nombreux échecs. Une analyse complète des biomarqueurs reste à faire notamment dans le cas du cholangio carcinome (CC). Hépatinov améliorera l'efficacité et la sécurité de l'immunothérapie
  • en identifiant de nouvelles signatures tumorales génomiques/phénotypiques ;
  • en identifiant les signatures spécifiques des sérums auto-immuns et leur évolutions dynamique au cours de l'immunothérapie ;
  • en identifiant les signatures globales de réponse immunitaire sérique contre le microbiote intestinal et leur modification sous immunothérapie (en utilisant des techniques pronostiques basées sur l'imagerie, y compris des combinaisons de stratégies d'imagerie morphologique et fonctionnelle - immunoTEP, élastométrie tumorale et imagerie dynamique vasculaire) et
  • en proposant de nouvelles méthodes de manipulation du microbiome intestinal afin d'étendre la thérapie par points de contrôle immunitaires aux patients présentant une résistance primaire ou secondaire.

Pour l'intégration des données, Hépatinov s'appuiera sur l'analyse de corrélation canonique généralisée régularisée et limitée (RGCCA) qui est un cadre général pour l'analyse conjointe de plusieurs sources.

Approches locorégionales et combinées innovantes basées sur l'immunothérapie pour les tumeurs primitives du foie.

Les progrès technologiques ont amélioré la sécurité et l'efficacité de l'embolisation tumorale et de la radiothérapie dans la prise en charge des tumeurs primitives. La combinaison de ces thérapies pourrait améliorer la survie des patients atteints de CC. Bien que de nombreuses études aient démontré que la présence de cellules tumorales circulantes (CTC) est associée de manière significative au pronostic des tumeurs primitives du foie, de nouvelles approches telles que l'identification de l'antigène de surface des cellules tumorales et des cellules de type macrophage associé au cancer (CAML) sont nécessaires, notamment dans le cadre de thérapies innovantes.

Les axes de recherche sont :
  • l'évaluation de nouveaux agents d’embolisation intravasculaire ;

c'est-à-dire radio-embolisation avec HO-166, embolies résorbables chargées de médicaments, administration intra-tumorale d'inhibiteurs de points de contrôle par administration intra-artérielle, intra-hépatique ou percutanée directe, et injection directe dans la tumeur des virus oncolytiques JX594-Transgene.

  • l'évaluation des effets immunomodulateurs de la chimio et de la radio-embolisation à l'aide de ces nouveaux agents et/ou des immunothérapies combinées ;
  • l’étude de la radiothérapie conformationnelle 3D et de la radiothérapie modulée en intensité (IMRT) chez les patients atteints de CC ;
  • l’étude des facteurs influençant la récidive précoce.

Etude de l'évolution in vivo de la résistance bactérienne chez des patients atteints d'affections hépatiques terminales.

Hépatinov effectuera une analyse complète des adaptations bactériennes aux protocoles antibiotiques utilisés pour traiter les patients cirrhotiques infectés et proposera à terme des thérapies alternatives pour contourner la résistance bactérienne aux antibiotiques.

Développement de thérapies pharmacologiques sur mesure pour la cholestase génétique.

Les cholestases intrahépatiques familiales progressives de type 2 (PFIC2) et de type 3 (PFIC3) sont des types autosomiques récessifs de cholestases hépatocellulaires qui se manifestent généralement au cours de la première année de vie et nécessitent une transplantation hépatique lors de l'enfance. Le besoin de thérapies alternatives est d'une importance cruciale. Les défauts de synthèse des acides biliaires (BASD) sont également des troubles graves de la cholestase infantile et génétique qui bénéficient d'un traitement à l'acide cholique. Or, les données concernant les résultats à l'âge adulte des patients traités par acide cholique ne sont pas satisfaisantes.

Développement d'essais de thérapie génique pour les maladies génétiques du foie.

La validation dans des modèles précliniques est nécessaire avant que la thérapie génique puisse être transposée aux humains. Hépatinov se concentre sur les maladies suivantes :
  • les maladies de stockage du glycogène (GSD) utilisant des vecteurs de virus adéno-associés ;
  • la maladie de Crigler-Najjar ;
  • PFIC2 et PFIC3 utilisant des vecteurs de virus adéno-associés tropiques hépatiques.

Développement d'une thérapie cellulaire pour les maladies du foie.

Le laboratoire d'hépatologie pédiatrique et de thérapie cellulaire de l'UC Louvain a une longue expérience de transplantation d'hépatocytes et de cellules souches pour le traitement des maladies hépatiques innées etacquises. La découverte et les études approfondies des propriétés anti-inflammatoires et anti-fibrotiques d'une cellule progénitrice spécifique dérivée du foie ont conduit à développer leur utilisation clinique dans les maladies fibro-inflammatoires du foie.

Effects of immunosuppressive drugs on COVID-19 severity in patients with autoimmune hepatitis.
Efe C, Lammert C, Taşçılar K, Dhanasekaran R, Ebik B, Higuera-de la Tijera F, Calışkan AR, Peralta M, Gerussi A, Massoumi H, Catana AM, Purnak T, Rigamonti C, Aldana AJG, Khakoo N, Nazal L, Frager S, Demir N, Irak K, Melekoğlu-Ellik Z, Kacmaz H, Balaban Y, Atay K, Eren F, Alvares-da-Silva MR, Cristoferi L, Urzua Á, Eşkazan T, Magro B, Snijders R, Barutçu S, Lytvyak E, Zazueta GM, Demirezer-Bolat A, Aydın M, Heurgue-Berlot A, De Martin E, Ekin N, Yıldırım S, Yavuz A, Bıyık M, Narro GC, Kıyıcı M, Akyıldız M, Kahramanoğlu-Aksoy E, Vincent M, Carr RM, Günşar F, Reyes EC, Harputluoğlu M, Aloman C, Gatselis NK, Üstündağ Y, Brahm J, Vargas NCE, Güzelbulut F, Garcia SR, Aguirre J, Anders M, Ratusnu N, Hatemi I, Mendizabal M, Floreani A, Fagiuoli S, Silva M, Idilman R, Satapathy SK, Silveira M, Drenth JPH, Dalekos GN, N Assis D, Björnsson E, Boyer JL, Yoshida EM, Invernizzi P, Levy C, Montano-Loza AJ, Schiano TD, Ridruejo E, Wahlin S.
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Effects of odevixibat on pruritus and bile acids in children with cholestatic liver disease: Phase 2 study.
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Impact of COVID - 19 in patients awaiting liver transplantation.
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Integrated Genomic Analysis Identifies Driver Genes and Cisplatin-Resistant Progenitor Phenotype in Pediatric Liver Cancer.
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Predictive factors for hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B using structural equation modeling: a prospective cohort study.
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Assessment of hepatic steatosis by controlled attenuation parameter using the M and XL probes: an individual patient data meta-analysis.
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Blood microbiota and metabolomic signature of major depression before and after antidepressant treatment: a prospective case-control study.
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Early liver transplantation for corticosteroid non-responders with acute severe autoimmune hepatitis: The SURFASA score.
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Functional rescue of an ABCB11 mutant by ivacaftor: A new targeted pharmacotherapy approach in bile salt export pump deficiency.
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Galaxy Is a Suitable Bioinformatics Platform for the Molecular Diagnosis of Human Genetic Disorders Using High-Throughput Sequencing Data Analysis. Five Years of Experience in a Clinical Laboratory.
Chappell K, Francou B, Habib C, Huby T, Leoni M, Cottin A, Nadal F, Adnet E, Paoli E, Oliveira C, Verstuyft C, Davit-Spraul A, Gaignard P, Lebigot E, Duclos-Vallee JC, Young J, Kamenicky P, Adams D, Echaniz-Laguna A, Gonzales E, Bouvattier C, Linglart A, Picard V, Bergoin E, Jacquemin E, Guiochon-Mantel A, Proust A, Bouligand J.
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HCV Cure and Cannabis Abstinence Facilitate Tobacco Smoking Quit Attempts in HIV-HCV Co-Infected Patients (ANRS CO13 HEPAVIH Cohort Study).
Barré T, Mercié P, Marcellin F, Esterle L, Duvivier C, Teicher E, Bureau M, Chas J, Salmon-Céron D, Sogni P, Carrieri MP, Wittkop L, Protopopescu C; ANRS CO13 HEPAVIH Study Group.
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In vitro functional rescue by ivacaftor of an ABCB11 variant involved in PFIC2 and intrahepatic cholestasis of pregnancy.
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Long term results of liver transplantation for alpha-1 antitrypsin deficiency.
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Long-term results of pediatric liver transplantation for autoimmune liver disease.
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Pediatric Wilson's Disease: Phenotypic, Genetic Characterization and Outcome of 182 Children in France.
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Pharmacological Premature Termination Codon Readthrough of ABCB11 in Bile Salt Export Pump Deficiency: An In Vitro Study.
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Abergel A, Asselah T, Mallat A, Chanteranne B, Faure F, Larrey D, Gournay J, Loustaud-Ratti V, Di Martino V, Fouchard-Hubert I, Pol S, Bailly F, Samuel D, Tran A, Dodel M, Andant N, Lamblin G, Muti L, Reymond M, Teilhet C, Pereira B, Buchard B.
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Portopulmonary hypertension in the current era of pulmonary hypertension management
Savale L, Guimas M, Ebstein N, Fertin M, Jevnikar M, Renard S, Horeau-Langlard D, Tromeur C, Chabanne C, Prevot G, Chaouat A, Moceri P, Artaud-Macari É, Degano B, Tresorier R, Boissin C, Bouvaist H, Simon AC, Riou M, Favrolt N, Palat S, Bourlier D, Magro P, Cottin V, Bergot E, Lamblin N, Jaïs X, Coilly A, Durand F, Francoz C, Conti F, Hervé P, Simonneau G, Montani D, Duclos-Vallée JC, Samuel D, Humbert M, De Groote P, Sitbon O.
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Post-Liver Transplantation Sinusoidal Obstruction Syndrome With Refractory Ascites Induced by Mycophenolate Mofetil.
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Pre-diagnostic alterations in circulating bile acid profiles in the development of hepatocellular carcinoma.
Stepien M, Lopez-Nogueroles M, Lahoz A, Kühn T, Perlemuter G, Voican C, Ciocan D, Boutron-Ruault MC, Jansen E, Viallon V, Leitzmann M, Tjønneland A, Severi G, Mancini FR, Dong C, Kaaks R, Fortner RT, Bergmann MM, Boeing H, Trichopoulou A, Karakatsani A, Peppa E, Palli D, Krogh V, Tumino R, Sacerdote C, Panico S, Bueno-de-Mesquita HB, Skeie G, Merino S, Ros RZ, Sánchez MJ, Amiano P, Huerta JM, Barricarte A, Sjöberg K, Ohlsson B, Nyström H, Werner M, Perez-Cornago A, Schmidt JA, Freisling H, Scalbert A, Weiderpass E, Christakoudi S, Gunter MJ, Jenab M.
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Predictive Factors for Hepatocellular Carcinoma in Chronic Hepatitis B Using Structural Equation Modeling: A Prospective Cohort Study.
Lam L, Fontaine H, Bourliere M, Lusivika-Nzinga C, Dorival C, Thabut D, Zoulim F, Habersetzer F, Asselah T, Duclos-Vallee JC, Bronowicki JP, Mathurin P, Decaens T, Ganne N, Guyader D, Leroy V, Rosa I, Ledinghen V, Cales P, Causse X, Larrey D, Chazouilleres O, Gelu-Simeon M, Loustaud-Ratti V, Metivier S, Alric L, Riachi G, Gournay J, Minello A, Tran A, Geist C, Abergel A, Raffi F, D'alteroche L, Portal I, Lapidus N, Pol S, Carrat F; ANRS AFEF Hepather study group.
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RAB10 Interacts with ABCB4 and Regulates Its Intracellular Traffic
Amel Ben Saad, Virginie Vauthier, Martine Lapalus, Elodie Mareux, Evangéline Bennana, Anne-Marie Durand-Schneider, Alix Bruneau, Jean-Louis Delaunay, Emmanuel Gonzales, Chantal Housset, Tounsia Aït-Slimane, François Guillonneau, Emmanuel Jacquemin, Thomas Falguières.
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De Martin E, Duclos-Vallée JC.
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Seronegative Autoimmune Hepatitis-Associated Severe Aplastic Anemia: Looking for the Best Treatment
Giuseppe Maggiore, Andrea Pietrobattista, Daniela Liccardo, Marco Sciveres, Silvia Nastasio, Emmanuel Jacquemin, Olivier Bernard.
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Specific microbiome profile in Takayasu's arteritis and giant cell arteritis
Anne Claire Desbois, Dragos Ciocan, David Saadoun, Gabriel Perlemuter, Patrice Cacoub.
Sci Rep. 2021; 11: 5926.Published online 2021 Mar 15. doi: 10.1038/s41598-021-84725-5. PMID: 33723291. PMCID: PMC7961033
Systemic inflammation and liver cirrhosis complications: Driving or secondary event? How to square the circle?
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Ursodeoxycholic acid therapy throughout pregnancy in women affected with chronic cholestasis of childhood: No evidence for teratogenicity.
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A Model to Identify Heavy Drinkers at High Risk for Liver Disease Progression.
Claire Delacôte, Pierre Bauvin, Alexandre Louvet, Flavien Dautrecque, Line Carolle Ntandja Wandji, Guillaume Lassailly, Cosmin Voican, Gabriel Perlemuter, Sylvie Naveau, Philippe Mathurin, Sylvie Deuffic-Burban.
Clin Gastroenterol Hepatol. 2020 Sep;18(10):2315-2323.e6. doi: 10.1016/j.cgh.2019.12.041. Epub 2020 Jan 11.
A Novel CFC1 Mutation in a Family with Heterotaxy and Biliary Atresia Splenic Malformation Syndromes.
Gonzales E, Davit-Spraul A, Jacquemin E.
J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2020;70:e24-e25.DOI: 10.1097/MPG.0000000000002531
Adenosine kinase deficiency: Three new cases and diagnostic value of hypermethioninemia.
Becker PH, Demir Z, Mozer Glassberg Y, Sevin C, Habes D, Imbard A, Mussini C, Rozenfeld Bar Lev M, Davit-Spraul A, Benoist JF, Thérond P, Slama A, Jacquemin E, Gonzales E*, Gaignard P*.
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Cardiovascular disorders in patients with congenital portosystemic shunts: 23 years of experience in a tertiary referral centre.
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Diagnostic protocol of neonatal and infantile cholestasis: can it be improved?
Marco Sciveres, Francesco Cirillo, Emmanuel Jacquemin, Giuseppe Maggiore.
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Endoscopic Retrograde Cholangiopancreatography in infants: availability under threat: A survey on availability, need and clinical practice in Europe and Israel.
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Functional rescue of an ABCB11 mutant by ivacaftor: a new targeted pharmacotherapy approach in bile salt export pump deficiency.
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Glycerol Phenylbutyrate Therapy in Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis Type 2.
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Long term results of liver transplantation for alpha-1 antitrypsin deficiency.
Guillaud O, Jacquemin E, Couchonnal E, Vanlemmens C, Francoz C, Chouik Y, Conti F, Duvoux C, Hilleret MN, Kamar N, Houssel-Debry P, Neau-Cransac M, Pageaux GP, Gonzales E, Ackermann O, Gugenheim J, Lachaux A, Ruiz M, Radenne S, Debray D, Lacaille F, McLin V, Duclos-Vallée JC, Samuel D, Coilly A, Dumortier J.
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Management of liver failure in general intensive care unit.
C Paugam-Burtz, E Levesque, A Louvet, D Thabut, R Amathieu, C Bureau, C Camus, G Chanques, S Faure, M Ferrandière, C Francoz, A Galbois, T Gustot, C Ichai, P Ichai, S Jaber, T Lescot, R Moreau, S Roullet, F Saliba, T Thévenot, L Velly, E Weiss.
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Optimization of the transition process of youth with liver disease in adulthood: A position paper from FILFOIE, the French network for paediatric and adult rare liver diseases.
Teresa Maria Antonini, Muriel Girard, Dalila Habes, Odile Goria, Dominique Debray.
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Parvovirus B19 infection: A challenging cause of fulminant hepatitis.
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Pharmacological premature termination codon readthrough of ABCB11 in bile salt export pump deficiency: an in vitro study.
Amzal R, Thébaut A, Lapalus M, Almes M, Mareux E, Collado-Hilly M, Davit Spraul A, Bidou L, Namy O, Jacquemin E*, Gonzales E*.
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Phase 3, Multicenter Open-Label study to investigate the efficacy of elbasvir and grazoprevir fixed-dose combination for 8 weeks in treatment-naïve, HCV GT1b-infected patients, with non-severe fibrosis.
Armand Abergel, Tarik Asselah, Arianne Mallat, Brigitte Chanteranne, Frederic Faure, Dominique Larrey, Jerome Gournay, Veronique Loustaud-Ratti, Vincent Di Martino, Isabelle Fouchard-Hubert, Stanislas Pol, Francois Bailly, Didier Samuel, Albert Tran, Marie Dodel, Nicolas Andant, Geraldine Lamblin, Leon Muti, Maud Reymond, Camille Teilhet, Bruno Pereira, Benjamin Buchard.
Liver Int. 2020 Aug;40(8):1853-1859. doi: 10.1111/liv.14502. Epub 2020 Jun 1.PMID: 32383275
Plasma citrulline correlates with basolateral amino acid transporter LAT4 expression in human small intestine.
Stefano Maric, Pascal Flüchter, Laura Chiara Guglielmetti, Ralph Fabian Staerkle, Tom Sasse, Tanja Restin, Christoph Schneider, Stefan Gerhard Holland-Cunz, Pascal Crenn, Raphael Nicolas Vuille-dit-Bille*
Clinical Nutrition, https://doi.org/10.1016/j.clnu.2020.10.003
Portopulmonary hypertension in the current era of pulmonary hypertension management.
Savale L, Guimas M, Ebstein N, Fertin M, Jevnikar M, Renard S, Horeau-Langlard D, Tromeur C, Chabanne C, Prevot G, Chaouat A, Moceri P, Artaud-Macari É, Degano B, Tresorier R, Boissin C, Bouvaist H, Simon AC, Riou M, Favrolt N, Palat S, Bourlier D, Magro P, Cottin V, Bergot E, Lamblin N, Jaïs X, Coilly A, Durand F, Francoz C, Conti F, Hervé P, Simonneau G, Montani D, Duclos-Vallée JC, Samuel D, Humbert M, De Groote P, Sitbon O.
J Hepatol. 2020 Jul;73(1):130-139. doi: 10.1016/j.jhep.2020.02.021. Epub 2020 Mar 5.PMID: 32145258
Corrigendum to: "Portopulmonary hypertension in the current era of pulmonary hypertension management" [J Hepatol (2020);73:130-139].
Savale L, Guimas M, Ebstein N, Fertin M, Jevnikar M, Renard S, Horeau-Langlard D, Tromeur C, Chabanne C, Prevot G, Chaouat A, Moceri P, Artaud-Macari É, Degano B, Tresorier R, Boissin C, Bouvaist H, Simon AC, Riou M, Favrolt N, Palat S, Bourlier D, Magro P, Cottin V, Bergot E, Lamblin N, Jaïs X, Coilly A, Durand F, Francoz C, Conti F, Hervé P, Simonneau G, Montani D, Duclos-Vallée JC, Samuel D, Humbert M, De Groote P, Sitbon O.
J Hepatol. 2020 Nov;73(5):1293-1294. doi: 10.1016/j.jhep.2020.08.023. Epub 2020 Sep 7. PMID: 32907706 No abstract available.
Post-Liver Transplantation Sinusoidal Obstruction Syndrome With Refractory Ascites Induced by Mycophenolate Mofetil.
Poli E, Kounis I, Guettier C, Verstuyft C, Coilly A, Sobesky R, Feray C, Vibert E, Ciacio O, Samuel D, Bismuth H, Duclos-Vallée JC.
Hepatology. 2020 Apr;71(4):1508-1510. doi: 10.1002/hep.30984. Epub 2020 Mar 31. PMID: 31597193 No abstract available.
Reply to "Letter to the Editor: Post-Liver Transplantation Sinusoidal Obstruction Syndrome and immunosuppressive drugs: causality of MMF or tacrolimus?".
Poli E, Verstuyft C, Guettier C, Duclos Vallée JC.
Hepatology. 2020 Nov 17. doi: 10.1002/hep.31635. Online ahead of print. PMID: 33200416
Ursodeoxycholic acid therapy throughout pregnancy in women affected with chronic cholestasis of childhood: No evidence for teratogenicity.
Panayotis Lykavieris, Olivier Bernard, Emmanuel Jacquemin
Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2020 Jun 18;101472. doi: 10.1016/j.clinre.2020.05.020. Online ahead of print.PMID: 32565202